黄波教授科研团队国家自然科学基金课题《贵州地区手足口病分子流行病学及EV71病毒抗原表位多肽疫苗研究》项目研究成果科普介绍

一、什么是手足口病？患病后有何表现？
        手足口病（Hand，foot and mouth disease，HFMD）是一种常见儿童传染病，多发生于学龄前儿童，尤以3岁以下年龄组发病率最高。大多数幼儿患病后症状轻微，表现为手、足、口腔等部位的斑丘疹或疱疹（斑丘疹和疱疹周围有红晕，表现为四不像：不像药疹，不像虫咬，不像牙龈疱疹，不像水痘；皮疹有四不特征：不痛、不痒、不结痂、不留疤痕；见下图），伴或不伴发热、流涎、咳嗽等症状，经对症支持治疗后多在1-2周内痊愈，少部分患儿可自愈；但少数EV71感染患儿病情可呈进行性发展，出现无菌性脑膜炎、脑炎、急性弛缓性麻痹等神经系统病变，有时还会合并神经源性肺水肿和心肌炎，个别重症患儿病情进展迅速，可致死亡，少数幸存者往往遗留有不可逆的后遗症。研究表明在国内导致HFMD流行的主要病原体是肠道病毒71型（human enterovirus 71，EV71）和柯萨奇病毒A组(Coxsackievirus A,CA)中的16型(CA16)，合并神经系统病变的病例绝大多数都是由EV71引起。国内外大量研究表明，EV71是导致重症手足口病的主要病原体。我们课题组从2013-2015年共收集贵州地区HFMD咽拭子样本两千余例展开研究，通过体外病毒培养、分离、反转录（Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction ,RT-PCR）等技术，最终成功扩增出EV71毒株全基组序列。通过对EV71病毒分离株基因组分析研究表明，其基因全长均为七千余个 bp（base pair）,其中5′非编码区（untranslation region，UTR）含七百余个 bp，3’UTR 含八十余个 bp，开放阅读框（open reading frame，ORF）含六千余个 bp，共编码两千余个氨基酸（aminoacid， aa），未发现氨基酸的插入或缺失，符合肠道病毒71型基因特征，我们的研究表明贵州地区重症手足口病的病原体也主要为EV71病毒。
   
二、手足口病的流行病学特点
        手足口病一般全年均有发生，4—7月为高发期。其传染性强、传播速度快、
隐性感染比例大，患者及隐性感染者为主要传染源，由于成人免疫系统较完善，
感染病毒后一般不发病，也无任何症状；手足口病传播途径多样、复杂，病毒主
要通过消化道、呼吸道、密切接触以及接触病人的粪便、粘膜疱疹液或被病毒污
染毛巾、手绢、牙杯、玩具、餐具、床上用品、内衣等引起间接接触感染；目前，
婴幼儿普遍易感，特别是年龄小、免疫力差、患有基础疾病、体内无EV71或CAl6
抗体等的幼儿更易患病及重症化。
本课题组除了对贵州地区手足口病临床流行特点进行研究分析外，还进一步对其病原体EV71病毒展开了深入的分子流行病学研究，结果提示本地区流行的EV71病毒基因型与国内流行的基因型一致，均为C4a亚型，暂未出现抗原转变，
因此，国家针对上述传播特点制定的手足口病防控措施是适合本地区的。虽然贵
州地区EV71病毒基因型未发生改变，但我们的研究发现其已存在潜在的微小变
异，故仍需持续动态研究观察病毒变异情况，警惕微小变异累积导致病毒型别及
毒力改变，造成新型毒株爆发流行，对本地区儿童健康造成严重威胁。
 
三、手足口病临床分型及诊疗措施
    根据患儿临床表现不同，临床将手足口病分为普通病例及重症病例，其中重症病例又细分为重症重型和重症危重型，各型临床表现具体如下：
1. 普通病例：主要表现为手、足、口、臀部皮疹，伴或不伴发热。此型只需门诊就诊后居家治疗观察。
2.重症病例重型和危重型，这2种类型需住院治疗：
  (1)重型表现：主要表现为神经系统受累。如：精神差、嗜睡、易惊、谵妄；
 头痛、呕吐；肢体抖动，肌阵挛、眼球震颤、共济失调、眼球
 运动障碍；无力或急性弛缓性麻痹；惊厥。体征可见脑膜刺激
 征，腱反射减弱或消失。
  (2)危重型表现：出现下列情况之一者即为此型：
               ①频繁抽搐、昏迷、脑疝。
               ②呼吸困难、紫绀、血性泡沫痰、肺部啰音等。
               ③休克等循环功能不全表现。
 
四、手足口病的早期识别
普通型手足口病早期识别：患儿若出现发热，口腔疱疹、流涎、拒食、咳嗽等一
                        种或多种症状，需警惕，一旦手、足、臀部位，特
                        别是手掌、足底出现皮疹时便具有诊断意义，需密
                        切观察患儿表现，警惕发展为重症手足口病。
重症手足口病早期识别：患儿除了出现上述普通型手足口病的一种或多种症状
                       外，如发生持续高热不退、精神差、呕吐、易惊、肢
                       体抖动、四肢无力、呼吸或心率增快、出冷汗、末梢
                       循环不良、高血压、外周血白细胞计数明显增高、高
                       血糖等症状需警惕重症手足口病的发生。尤其是3岁
                       以下患儿，有可能在短期内发展为危重病例，一旦出
                       现以上症状，需立刻就诊，否则可危及生命。
 
五、手足口病的防控策略
         当前，对于手足口病，临床上尚无特异性治疗方案，主要以对症支持治疗为主，故手足口病的预防对降低手足口病发病率及死亡率尤为重要。一方面，家
长需帮助孩子养成良好的卫生习惯，避免与手足口病患儿接触，减少手足口病感染机会，另一方面，人工免疫是传染病预防的主要措施之一，而疫苗接种是预防手足口病最根本、最重要且最有效的关键措施，具体如下：
1.家庭预防
    手足口病是肠道病毒传染病，主要通过消化道传染，也就是我们常说的“病
从口入”，另外也可以通过飞沫经呼吸道传染。它的传播途径比较多，患者主要
为婴幼儿和低龄儿童。对于这些自我防控能力很弱的易感人群，家长要注意以下
几个方面：
（1）帮助、督促孩子做好洗手工作。饭前便后、外出回家后都要用肥皂或洗手
     液等给孩子认真洗手。另外，家长也特别应该注意自己的手部清洁卫生，
     自己的手没洗干净，病毒也可通过喂饭、喂奶传染给孩子。家长为幼童更
     换尿布、处理粪便后均要洗手，并妥善处理污物。
（2）不要让孩子直接饮用未经净化的自来水，少吃生冷食物。家长在为孩子准
     备生食的蔬菜、水果时，要注意清洗干净。使用过的餐具、奶瓶，应及时
     清洗、消毒。
（3）避免直接接触患手足口病儿童，特别要避免使用患病儿童的餐具或便盆。
（4）手足口病不但可以通过污染的食物传染，也可以通过呼吸道飞沫传染。所
     以本病流行期间不要带儿童到人群聚集、空气流通差的公共场所。注意保
     持家庭环境卫生，居室要经常通风。
（5）托幼、小学等集体单位在本病流行季节时，教室和宿舍等场所要保持良好
     通风；每日对玩具、个人卫生用具、餐具等物品进行清洗消毒；每日对门
     把手、楼梯扶手、桌面等物体表面进行擦拭消毒；教育指导儿童养成正确
     洗手的习惯，并注意炊事人员的手部清洁卫生。另外，托幼机构应每日进
     行晨检，发现可疑患儿时，要对患儿采取及时送诊、居家休息等措施；对
     患儿所用的物品要立即进行消毒处理。
（6）可使用肥皂、84消毒液对日常用品、玩具、尿布进行消毒，对奶具、餐具
     煮沸消毒。患儿粪便及其它排泄物可用消毒剂或漂白粉消毒；将衣被阳光
     曝晒，室内保持通风换气。
2.人工免疫 -- 疫苗接种
     人工免疫是人为地使机体获得特异性免疫，是免疫预防的重要手段，免疫预防的主要措施是接种疫苗。接种疫苗是目前人类大多数传染病主要的预防措施。针对手足口病预防，我国的科研工作者对手足口病疫苗展开了大量研究，其类型包括灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗、DNA疫苗等。
    2015年，由中国医学科学院医学生物学研究所自主研发的首个手足口病肠道病毒71型灭活疫苗获批并陆续投入临床使用，2016年，贵州各地区陆续开始对儿童接种该疫苗。该疫苗是利用C4亚型EV71毒株（FY-23K-B）接种于人二倍体细胞，经培养、病毒收获、灭活、纯化后，加入氢氧化铝佐剂及甘氨酸稳定剂制成。该疫苗保护效力临床试验结果显示：12000名6-71月龄健康受试者全程免疫本品1年内预防由EV71感染所致的任何程度手足口病的保护效力为97.3%，并进行了接种第2年的保护力观察，保守估计疫苗保护率为93.77%。该疫苗适用于6月龄至5岁EV71病毒易感者，采用2针法，间隔1个月，每1次人用剂量为0.5ml（关于此疫苗接种详细信息及接种事宜，可进一步到本院儿童保健科咨询或电话垂询：垂询电话 -- 28924422）。
针对上述疫苗，部分家长提出疑问，该疫苗接种是否对贵州地区儿童有效？我们的课题研究证实，贵州地区EV71病毒基因型为C4亚型，与国内其他地区
流行毒株基因型一致，暂未发生亚型转变，而目前国家批准使用的疫苗是利用C4亚型EV71毒株灭活制成，因此其对贵州地区EV71型手足口病预防是有作用的。但是，在环境因素的影响下，EV71病毒常会发生变异，一旦突变毒株获得进化优势，可导致新型手足口病病毒感染聚集性爆发，现有疫苗对患儿的保护作用可能会减弱，甚至失去保护作用。为应对此种现象，我们课题组在前期病毒基因研究的基础上，进一步以VP1结构蛋白为切入点，利用VP1核酸序列分段合成含有交叉序列的多肽片段，然后筛选出其中免疫源性相对较高的制成多肽疫苗，并验证了其具有较好的免疫保护作用，此时，利用本研究EV71抗原表位多肽疫苗研究方法开发抗原表位多肽疫苗针对性预防，有望有效控制这种情况。
    总之，对于手足口病，大家不用“谈病色变”，紧张恐慌，只要做好上述预防工作，同时发病后及时到正规医院诊疗，你的宝贝就会无大碍。
 
遵义市第一人民医院儿科宣